Οστεονέκρωση των Γνάθων σε Ασθενείς που Λαμβάνουν Διφωσφονικά. Σύγχρονη θεώρηση Ενός Νέου Κλινικού Προβλήματος
Ι. Δημητρακόπουλος1, Χ. Μαγόπουλος2, Α. Τριανταφυλλίδου3, Ν. Λαζαρίδης4, Δ. Καρακάσης5
Κλινική Στοματικής και Γναθοπροσωπικής Χειρουργικής ΓΠΝ Τ.Παπανικολάου'Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης. Διευθυντής:
Καθηγητής Δ. Καρακάοης
1. Στοματονναθοπροσωπικός χειρουργός. Αναπληρωτής καθηγητής
Α.Π.Θ.
2. Ειδικευόμενος Στοματικής και Γναθοπροσωπικής Χειρουργικής
Α.Π.Θ.
3. Στοματογναθοπροσωπικός χειρουργός. Επίκουρος καθηγητής
Α.Π.Θ.
4. Στοματογναθοπροσωπικός χειρουργός. Καθηγητής Α.Π.Θ.
5. Στοματογναθοπροσωπικός χειρουργός. Καθηγητής Α.Π.Θ.
Αρχεία Ελληνικής Στοματικής και Γναθοπροσωπικής Χειρουργικής 5(4): 267 - 277, 2004.
ΠΕΡΙΛΗΨΗ
Τα διφωσφονικά είναι συνθετικές ενώσεις, των οποίων η βιολογική και φαρμακολογική δράση έχει
ευρύτατα χρησιμοποιηθεί στη θεραπεία μεταβολικών και κακοηθών οστικών νόσων, όπως οι οστικές μεταστάσεις,
η οστεοπόρωση, η νόσος Paget, η υπερασβεστιαιμία από κακοήθειες, και ο οστικός πόνος με
ικανοποιητικά αποτελέσματα. Πιο πρόσφατα, έχουν επίσης προταθεί και χρησιμοποιούνται, στη θεραπεία
της ατελούς οστεογένεσης και της ινώδους δυσπλασίας, χωρίς όμως πλήρη ερευνητική τεκμηρίωση. Τα
τελευταία χρόνια, η δημιουργία νεότερων, με ισχυρότερη αντι-οστεολυτική δράση διφωσφονικών, οδήγησε
στην ακόμη ευρύτερη χρήση τους από διάφορες ιατρικές ειδικότητες, ενώ πάντα, παράλληλα με τα
οφέλη από τη χορήγηση τους, ετίθετο το θέμα των πιθανών επιπλοκών.
Το ερέθισμα για την παρούσα κλινική έρευνα, προήλθε από την παρατηρηθείσα, το τελευταίο διάστημα,
αυξανόμενη συχνότητα παραπομπής στην κλινική της Στοματικής και Γναθοπροσωπικής χειρουργικής
του Α.Π.Θ., ασθενών με διάγνωση χρόνιας ανθεκτικής οστεομυελίτιδας των γνάθων συνηθέστατα μετά
από πολλαπλές εξαγωγές δοντιών, σε έδαφος γνωστού ογκολογικού ιστορικού. Ο κλινικός και ακτινολογικός
έλεγχος, αποκάλυψε εκτεταμένες οστικές νεκρώσεις τόσο στην άνω όσο και στην κάτω γνάθο, ενώ
το μοναδικό κοινό κλινικό στοιχείο των ασθενών ήταν η χρόνια λήψη διφωσφονικών. Τα δεδομένα αυτά
οδήγησαν στην αναγνώριση μιας νέας νοσολογικής οντότητας-επιπλοκής, η οποία έχει περιγραφθεί μόλις
τα δύο τελευταία χρόνια.
Στο παρόν άρθρο, παρουσιάζεται μία αναδρομική κλινική μελέτη δέκα περιστατικών οστεονέκρωσης
των γνάθων από τη χρήση των διφωσφονικών, κατά το χρονικό διάστημα του Ιουλίου 2003, έως τον
Οκτώβριο 2004 και περιγράφεται το θεραπευτικό πρωτόκολλο που εφαρμόσαμε γι' αυτούς τους ασθενείς.
Επίσης, γίνεται λεπτομερής παρουσίαση των επικρατέστερων απόψεων για τους μηχανισμούς που εμπλέκονται
στη εμφάνιση αυτής της επιπλοκής και προτείνονται τρόποι για την αντιμετώπιση της. Τέλος, τονίζεται
η ανάγκη ενημέρωσης τόσο των ασθενών όσο και των ιατρών για τον κίνδυνο εμφάνισης οστεονέκρωσης
των γνάθων μετά τη λήψη διφωσφονικών, ώστε να ληφθούν τα κατάλληλα μέτρα.
Λέξεις κλειδιά: Οστεονέκρωση γνάθων, διφωσφονικά, οστικές μεταστάσεις, ινώδης δυσπλασία.
REFERENCES
Clark EA, King WG, Brugge Js, Symons M, Hynes RO: Integrinmediated
signals regulated by members of the rho family of
GTPases. J Cell Biol 1998; 142:573-86.
Coxon F Ρ Benford Η L, Russel R G, Rogers M J: (1998) Protein
geranylgeranylation is required for caspase activation and
induction of apoptosis by bisphosphonate drugs. Mol.
Pharmacol 54,631-638.
De Groen, P. C, Lubbe, D. F., Hirsch, L.J., Diafotis, Α.,
Stephenson, W.,Freedholm, D., Pryor-Tillotson, S.,
Seleznick, M. J., Pinkas, H., and Wang, Κ. K; (1996).
Esophagitis associated with the use of aledronate. N. Engl. J.
Med. 335, 1016-1021.
Dun ford J. E., Thompson K, Coxon F. P., Luckman S. P., Hahn
F.M, POulter C D., Ebetino F. H., Rogers M. J: (2001).
Strucureactivity relationships for inhibition of farnesyl
diphosphonate synthase in vitro and inhibition of bone
resorption in vivo by nitrogen-containing bisphosphonates. J.
Pharm. Exp. Ther. 296, 235-242.
Ebetino FH, Francis MD, Rogers MJ, Russel RGG: Mechanisms
of action of etidronate and other bisphosphonates. Rev
Contemp Pharmacother 1998;233-43.
Fleisch H: (2000). "Bisphosphonates in bone disease. From the
laboratory to the Patient." Academic Press. New York.
Fleisch H., Alfred Reszka, Gideon Rodan and Michael Rogers:
Bisphosphonates -Mechanism of Action, in 'Principles of
Bone Biology', Academic Press 2002, Second Edition
Volume 2, 1361-1378.
Keping Xie, Daoyan Wei, Qian Shi, Suyun Huang: Constitutive
and inducible expression and regulation of vascular
endothelial growth factor, Cytokine and Growth Factor
Reviews 15 (2004); 297-324.
Lyden D, Hattori K, Dias S, Costa C, Blaikie P, Butros L, et al.
Impaired recruitment of bone-marrow derived endothelial
and hematopoietic precursor cells blocks tumor angiogenesis
and growth. Nat Med 2001; 7:1194-201.
Marx RE: Pamidronate (AREDIA) and Zoledronate (ZOMETA)
induced avascular Necrosis of the jaws: a growing epidemic,
J Oral Maxillofac Surg , 2003,61:1115-1118.
Marx RE, Stern D: Oral and Maxillo-Facial Pathology: A
rationale for Diagnosis and Treatment (ed 1). Quintessence,
Carol Stream IL, 2003, pp 36-38.
Ohm JE, Gabrilovich DI, Sempowski GD, Kisseleva E, Parman
KS, Nadaf S, et al.: VEGF inhibits T-cell development and
may contribute to tumor -induced immune suppression.
Blood 2003; 101:4878-86.
Ohm JE, Carbone DP: VEGF as a mediator of tumor-associated
immunodeficiency. Immunol Res 2001; 23:263-72.
Rafii S, Lyden D, Benezra R, Hattori K, Heissig B. Vascular and
haematopoietic stem cells: novel target for anti-angiogenesis
therapy? Nat Rev Cancer 2002; 2:826-35.
Reszka, Α. Α., Halasy-Nagy, J., and Rodan, G A: (2001)
Nitrogen-bisphosphonates block retinoblastoma
phosphorylation and cell growth by inhibiting the cholesterol
biosynthetic pathway in keratinocyte model for esophageal
irritation. Mol. Pharmacol 59,193-202.
Rogers M. J., S. Gordon, H. L. Benford, F. P. Coxon, S. P.
Luckman, J. Monkkonen, J C: Frith Cellular and molecular
mechanisms of action of bisphosphonates. Cancer, 2000; 88
.Supplement: Skeletal Complications of Malignancy (p 2961-
2978)
Salvatore L, Ruggiero, Bhoomi Mehrotra, Tracey J, Rosenberg,
ST L: Engroff, Osteonecrosis of the Jaws Associated With the
Use of Bisphosphonates: A Review of 63 Cases. J Oral
Maxillofac Surg 2004, 62:527-534.
Santini D, Vincenzi B, Avvisati G: et al. Pamidronate induces
modifications of circulating angiogenic factors in cancer
patients. Clin Cancer Res 8:1080, 2002.
Sasaki A, Nishiyama A, Acalde R., Lim, D. J. Mese H,
Nakayama S, Yokohama S, Matsumura T: (1999). Effects of
bisphosphonate on experimental jaw metastasis model in
nude mice. Oral Oncol. 35,523-529.
Sato M, Grasser W, Endo N, Akins R, Simmons H, Thompson
DD: et all. Bisphosphonate action. Aledronate localization in
rat bone and effects on osteoclast ultrastructure. J Clin Invest
1991; 88:2095-105.
Wood J, Bonjean K, Ruetz S: Novel antiangiogenic effects of the
bisphosphonate compound zoledronic acid. J Pharmacol
Exp Ther 302:1055, 2002.
Κλινική Στοματικής και Γναθοπροσωπικής Χειρουργικής ΓΠΝ Τ.Παπανικολάου'Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης. Διευθυντής:
Καθηγητής Δ. Καρακάοης
1. Στοματονναθοπροσωπικός χειρουργός. Αναπληρωτής καθηγητής
Α.Π.Θ.
2. Ειδικευόμενος Στοματικής και Γναθοπροσωπικής Χειρουργικής
Α.Π.Θ.
3. Στοματογναθοπροσωπικός χειρουργός. Επίκουρος καθηγητής
Α.Π.Θ.
4. Στοματογναθοπροσωπικός χειρουργός. Καθηγητής Α.Π.Θ.
5. Στοματογναθοπροσωπικός χειρουργός. Καθηγητής Α.Π.Θ.
Αρχεία Ελληνικής Στοματικής και Γναθοπροσωπικής Χειρουργικής 5(4): 267 - 277, 2004.
ΠΕΡΙΛΗΨΗ
Τα διφωσφονικά είναι συνθετικές ενώσεις, των οποίων η βιολογική και φαρμακολογική δράση έχει
ευρύτατα χρησιμοποιηθεί στη θεραπεία μεταβολικών και κακοηθών οστικών νόσων, όπως οι οστικές μεταστάσεις,
η οστεοπόρωση, η νόσος Paget, η υπερασβεστιαιμία από κακοήθειες, και ο οστικός πόνος με
ικανοποιητικά αποτελέσματα. Πιο πρόσφατα, έχουν επίσης προταθεί και χρησιμοποιούνται, στη θεραπεία
της ατελούς οστεογένεσης και της ινώδους δυσπλασίας, χωρίς όμως πλήρη ερευνητική τεκμηρίωση. Τα
τελευταία χρόνια, η δημιουργία νεότερων, με ισχυρότερη αντι-οστεολυτική δράση διφωσφονικών, οδήγησε
στην ακόμη ευρύτερη χρήση τους από διάφορες ιατρικές ειδικότητες, ενώ πάντα, παράλληλα με τα
οφέλη από τη χορήγηση τους, ετίθετο το θέμα των πιθανών επιπλοκών.
Το ερέθισμα για την παρούσα κλινική έρευνα, προήλθε από την παρατηρηθείσα, το τελευταίο διάστημα,
αυξανόμενη συχνότητα παραπομπής στην κλινική της Στοματικής και Γναθοπροσωπικής χειρουργικής
του Α.Π.Θ., ασθενών με διάγνωση χρόνιας ανθεκτικής οστεομυελίτιδας των γνάθων συνηθέστατα μετά
από πολλαπλές εξαγωγές δοντιών, σε έδαφος γνωστού ογκολογικού ιστορικού. Ο κλινικός και ακτινολογικός
έλεγχος, αποκάλυψε εκτεταμένες οστικές νεκρώσεις τόσο στην άνω όσο και στην κάτω γνάθο, ενώ
το μοναδικό κοινό κλινικό στοιχείο των ασθενών ήταν η χρόνια λήψη διφωσφονικών. Τα δεδομένα αυτά
οδήγησαν στην αναγνώριση μιας νέας νοσολογικής οντότητας-επιπλοκής, η οποία έχει περιγραφθεί μόλις
τα δύο τελευταία χρόνια.
Στο παρόν άρθρο, παρουσιάζεται μία αναδρομική κλινική μελέτη δέκα περιστατικών οστεονέκρωσης
των γνάθων από τη χρήση των διφωσφονικών, κατά το χρονικό διάστημα του Ιουλίου 2003, έως τον
Οκτώβριο 2004 και περιγράφεται το θεραπευτικό πρωτόκολλο που εφαρμόσαμε γι' αυτούς τους ασθενείς.
Επίσης, γίνεται λεπτομερής παρουσίαση των επικρατέστερων απόψεων για τους μηχανισμούς που εμπλέκονται
στη εμφάνιση αυτής της επιπλοκής και προτείνονται τρόποι για την αντιμετώπιση της. Τέλος, τονίζεται
η ανάγκη ενημέρωσης τόσο των ασθενών όσο και των ιατρών για τον κίνδυνο εμφάνισης οστεονέκρωσης
των γνάθων μετά τη λήψη διφωσφονικών, ώστε να ληφθούν τα κατάλληλα μέτρα.
Λέξεις κλειδιά: Οστεονέκρωση γνάθων, διφωσφονικά, οστικές μεταστάσεις, ινώδης δυσπλασία.
REFERENCES
Clark EA, King WG, Brugge Js, Symons M, Hynes RO: Integrinmediated
signals regulated by members of the rho family of
GTPases. J Cell Biol 1998; 142:573-86.
Coxon F Ρ Benford Η L, Russel R G, Rogers M J: (1998) Protein
geranylgeranylation is required for caspase activation and
induction of apoptosis by bisphosphonate drugs. Mol.
Pharmacol 54,631-638.
De Groen, P. C, Lubbe, D. F., Hirsch, L.J., Diafotis, Α.,
Stephenson, W.,Freedholm, D., Pryor-Tillotson, S.,
Seleznick, M. J., Pinkas, H., and Wang, Κ. K; (1996).
Esophagitis associated with the use of aledronate. N. Engl. J.
Med. 335, 1016-1021.
Dun ford J. E., Thompson K, Coxon F. P., Luckman S. P., Hahn
F.M, POulter C D., Ebetino F. H., Rogers M. J: (2001).
Strucureactivity relationships for inhibition of farnesyl
diphosphonate synthase in vitro and inhibition of bone
resorption in vivo by nitrogen-containing bisphosphonates. J.
Pharm. Exp. Ther. 296, 235-242.
Ebetino FH, Francis MD, Rogers MJ, Russel RGG: Mechanisms
of action of etidronate and other bisphosphonates. Rev
Contemp Pharmacother 1998;233-43.
Fleisch H: (2000). "Bisphosphonates in bone disease. From the
laboratory to the Patient." Academic Press. New York.
Fleisch H., Alfred Reszka, Gideon Rodan and Michael Rogers:
Bisphosphonates -Mechanism of Action, in 'Principles of
Bone Biology', Academic Press 2002, Second Edition
Volume 2, 1361-1378.
Keping Xie, Daoyan Wei, Qian Shi, Suyun Huang: Constitutive
and inducible expression and regulation of vascular
endothelial growth factor, Cytokine and Growth Factor
Reviews 15 (2004); 297-324.
Lyden D, Hattori K, Dias S, Costa C, Blaikie P, Butros L, et al.
Impaired recruitment of bone-marrow derived endothelial
and hematopoietic precursor cells blocks tumor angiogenesis
and growth. Nat Med 2001; 7:1194-201.
Marx RE: Pamidronate (AREDIA) and Zoledronate (ZOMETA)
induced avascular Necrosis of the jaws: a growing epidemic,
J Oral Maxillofac Surg , 2003,61:1115-1118.
Marx RE, Stern D: Oral and Maxillo-Facial Pathology: A
rationale for Diagnosis and Treatment (ed 1). Quintessence,
Carol Stream IL, 2003, pp 36-38.
Ohm JE, Gabrilovich DI, Sempowski GD, Kisseleva E, Parman
KS, Nadaf S, et al.: VEGF inhibits T-cell development and
may contribute to tumor -induced immune suppression.
Blood 2003; 101:4878-86.
Ohm JE, Carbone DP: VEGF as a mediator of tumor-associated
immunodeficiency. Immunol Res 2001; 23:263-72.
Rafii S, Lyden D, Benezra R, Hattori K, Heissig B. Vascular and
haematopoietic stem cells: novel target for anti-angiogenesis
therapy? Nat Rev Cancer 2002; 2:826-35.
Reszka, Α. Α., Halasy-Nagy, J., and Rodan, G A: (2001)
Nitrogen-bisphosphonates block retinoblastoma
phosphorylation and cell growth by inhibiting the cholesterol
biosynthetic pathway in keratinocyte model for esophageal
irritation. Mol. Pharmacol 59,193-202.
Rogers M. J., S. Gordon, H. L. Benford, F. P. Coxon, S. P.
Luckman, J. Monkkonen, J C: Frith Cellular and molecular
mechanisms of action of bisphosphonates. Cancer, 2000; 88
.Supplement: Skeletal Complications of Malignancy (p 2961-
2978)
Salvatore L, Ruggiero, Bhoomi Mehrotra, Tracey J, Rosenberg,
ST L: Engroff, Osteonecrosis of the Jaws Associated With the
Use of Bisphosphonates: A Review of 63 Cases. J Oral
Maxillofac Surg 2004, 62:527-534.
Santini D, Vincenzi B, Avvisati G: et al. Pamidronate induces
modifications of circulating angiogenic factors in cancer
patients. Clin Cancer Res 8:1080, 2002.
Sasaki A, Nishiyama A, Acalde R., Lim, D. J. Mese H,
Nakayama S, Yokohama S, Matsumura T: (1999). Effects of
bisphosphonate on experimental jaw metastasis model in
nude mice. Oral Oncol. 35,523-529.
Sato M, Grasser W, Endo N, Akins R, Simmons H, Thompson
DD: et all. Bisphosphonate action. Aledronate localization in
rat bone and effects on osteoclast ultrastructure. J Clin Invest
1991; 88:2095-105.
Wood J, Bonjean K, Ruetz S: Novel antiangiogenic effects of the
bisphosphonate compound zoledronic acid. J Pharmacol
Exp Ther 302:1055, 2002.
How to cite this article:
|
View the full-text PDF:
|
| ||